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《质量控制与质量保证》第十章 - 药品生产质量管理规范

来源:正一 浏览人数:80 次更新时间:2021.07.23

     第一节 质量控制实验室管理

第二百一十七条 质量控制实验室的人员、场所、设备应同生产操作的性质和规模相适应。如有特殊原因,可以按照第十一章中委托检验部分阐述的原则,委托外部实验室进行检验,但应在检验报告中予以说明。

第二百一十八条 质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验,可以管辖同一企业的一个或多个实验室。

第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员应至少具有相关专业中专或高中以上的学历,并至少经过一定时限与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

第二百二十条 质量控制实验室应配备药典、标准图谱等必要的工具书,还应具有标准品或对照品等相关的标准物质。

第二百二十一条 文件

1. 质量控制实验室文件应符合第八章的原则,应有下列详细文件,如:

(1) 质量标准;

(2) 取样操作规程和记录;

(3) 检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿);

(4) 检验报告或证书;

(5) 必要的环境监测操作规程、记录和报告;

(6) 必要的检验方法验证记录;

(7) 仪器校准和设备维护的操作规程及记录。

2. 每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录,可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。

3. 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如:检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据)。

4. 除与批档案相关的资料信息外,还应保存其它原始资料,如实验室日志或记录,以方便查阅。

第二百二十二条 取样

应有取样的操作规程,包括:经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识,以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。

1. 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。

2. 应按照经批准的操作规程取样,操作规程应详细阐述:

(1) 取样方法;

(2) 所用器具;

(3) 样品量;

(4) 分样的方法;

(5) 存放样品容器的类型和状态;

(6) 样品容器的标识;

(7) 取样注意事项,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;

(8) 贮存条件;

(9) 取样器具的清洁方法和贮存要求。

3. 取样方法应科学、合理,以保证样品的代表性。

4. 留样应能代表被取样批次的产品或物料,也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束)。

5. 样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。

6. 样品应按规定的贮存条件保存,成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。

第二百二十三条 检验

应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程,阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。

1. 企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。

2. 符合下列情形之一的,应对检验方法进行验证:

(1) 采用新的检验方法;

(2) 检验方法需变更的;

(3) 采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法;

(4) 法规规定的其它需要验证的检验方法。

3. 对不需要进行验证的检验方法,企业应对检验方法进行认证,以确保检验数据准确、可靠。

4. 检验应有可追溯的记录并应复核,确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。

5. 检验记录至少应包括以下内容:

(1) 物料或产品的名称、剂型、规格、供货批号或生产批号,必要时注明供应商和生产商(如不同)的名称或来源;

(2) 依据的质量标准和检验操作规程;

(3) 检验所用的仪器或设备的型号和编号;

(4) 检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号;

(5) 检验所用动物的相关信息;

(6) 检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度;

(7) 检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编号;

(8) 检验日期;

(9) 检验人员的签名和日期;

(10) 检验、计算复核人员的签名和日期。

6. 所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),均应按经质量管理部门批准的方法进行,检验应有记录。

7. 应特别注意实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量。

8. 原辅料、与药品直接接触的包装材料或产品检验用动物,必要时应在使用前检验或隔离检疫。饲养和管理应确保动物适用于预定用途。动物应有标识,并应保存使用的历史记录。

第二百二十四条 检验结果超标调查

质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录。

第二百二十五条 留样

1. 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

2. 应按照经批准的操作规程对留样进行管理。

3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。

4. 成品的留样

(1) 每批药品均应有留样;如果一批药品分成数次进行包装,则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。

(2) 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同,原料药的留样如不采用市售包装形式的,可采用模拟包装。

(3) 每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原检查等除外)。

(4) 如果不影响留样的包装完整性,保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察,如有异常,应进行彻底调查并采取相应的处理措施。

(5) 留样观察应有记录。

(6) 留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。

(7) 如企业终止药品生产或关闭的,应将留样转交受权单位保存,并告知当地药品监督管理部门,以便在必要时可随时取得留样。

5. 物料的留样

(1) 制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样,与药品直接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样。

(2) 物料的留样量应至少满足鉴别要求。

(3) 除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至药品有效期后一年。

物料的留样应按规定的条件贮存,必要时还应适当包装密封。

第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌

1. 试剂和培养基应从可靠的供应商处采购,必要时应对供应商进行评估。

2. 应有接收试剂、试液、培养基的记录,必要时,应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。

3. 应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下,在接收或使用前,还应对试剂进行鉴别或其它检验。

4. 试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名,并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子,并有标化记录。

5. 每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查,并有相关记录。应有培养基使用的记录。

6. 应有检验所需的各种检定菌,并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。

7. 检定菌应有适当的标识,内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。

8. 检定菌应按规定的条件贮存,贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。

第二百二十七条 标准品或对照品

1. 标准品或对照品应按规定贮存和使用。

2. 标准品或对照品应有适当的标识,内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。

3. 企业自制工作标准品或对照品的,应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。

第二节 物料和产品放行

第二百二十八条 应分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并有相应的记录。

第二百二十九条 物料的放行

1. 物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。

2. 物料的质量评价应有明确的结论,如批准放行、不合格或其它决定。

3. 物料的放行应由指定人员(可不同于质量受权人)签名批准放行。

第二百三十条 产品的放行

1. 在批准放行前,药品及其生产应符合注册批准的要求和质量标准,主要生产工艺和检验方法经过验证,保证药品的生产符合本规范要求,应对每批药品进行质量评价并确认符合以下各项要求:

(1) 已完成所有必需的检查、检验,并综合考虑实际生产条件和生产记录;

(2) 所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名;

(3) 变更已按照相关规程处理完毕,需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准;

(4) 对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核;

(5) 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其它批次产品,应一并处理。

2. 药品的质量评价应有明确的结论,如批准放行、不合格或其它决定。

3. 每批经批准放行的药品均应由质量受权人签名放行。

4. 生物制品和血液制品的放行还应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。

第三节 持续稳定性考察

第二百三十一条 应进行适当的持续稳定性考察,监控已上市药品的稳定性,以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)。

第二百三十二条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量,并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。

第二百三十三条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品,但也需兼顾待包装产品。例如,当待包装产品在完成包装前,或从生产厂运输到包装厂,还需要长期储存时,应在相应的环境条件下,评估其对包装后产品稳定性的影响。此外,还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。

第二百三十四条 持续稳定性考察应有考察方案,结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备(尤其是稳定性试验设备或设施)应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

第二百三十五条 考察方案应涵盖药品有效期,应至少包括以下内容:

1. 每种规格、每种生产批量药品的考察批次;

2. 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;

3. 检验方法依据;

4. 合格标准;

5. 容器密封系统的描述;

6. 试验间隔时间(测试时间点);

7. 贮存条件(应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件);

8. 检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应说明理由。

第二百三十六条 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据,以供趋势分析。通常情况下,每种规格、每种内包装形式的药品,至少每年应考察一个批次,除非当年没有生产。

第二百三十七条 某些情况下,持续稳定性考察中应额外增加批次,如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外,任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次,也应考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。

第二百三十八条 关键人员,尤其是质量受权人,应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时,则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。

第二百三十九条 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势,都应向当地药品监督管理部门报告;企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响,必要时应实施召回。

第二百四十条 应根据所获得的全部数据资料,包括考察的阶段性结论,撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。

第四节 变更控制

第二百四十一条 企业应建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。

第二百四十二条 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。

第二百四十三条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。

第二百四十四条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后,应由质量管理部门评估、审核和批准,制订变更实施的计划,明确实施的职责分工,并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。

第二百四十五条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时,还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期,则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

第二百四十六条 变更实施时,应确保与变更相关的文件均已修订。

第二百四十七条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。

第五节 偏差处理

第二百四十八条 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程,防止偏差的产生。

第二百四十九条 企业应建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施,并有相应的记录。

第二百五十条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差),对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响,必要时,应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

第二百五十一条 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门,应有清楚的解释或说明,重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查,并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报。

企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

第二百五十二条 质量管理部门应负责偏差的分类,保存偏差调查、处理的文件和记录。

第六节 纠正和预防措施

第二百五十三条 企业应建立纠正和预防措施系统,对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺,增进对产品和工艺的理解。

第二百五十四条 企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程,内容包括:

1. 对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析,确定已有和潜在的质量问题。必要时,应采用适当的统计学方法。

2. 调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因;

3. 确定所需采取的纠正和预防措施,防止问题的再次发生;

4. 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性;

5. 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录;

6. 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人;

7. 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。

第二百五十五条 实施纠正和预防措施应有文件记录,并由质量管理部门保存。

第七节 供应商的审计和批准

第二百五十六条 质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估,会同有关部门对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行现场质量审计,并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。

主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。

企业法人代表、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立做出质量评估。

第二百五十七条 应建立物料供应商审计和批准的操作规程,明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、质量审计内容、评估标准、质量审计人员的组成及资质,确定现场质量审计周期以及物料供应商批准的程序。

第二百五十八条 质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估,分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应具有相关的法规和专业知识,具有足够的质量审计和评估的实践经验。

第二百五十九条 现场质量审计应核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性,核实是否具备检验条件。应对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查,以全面评估其质量保证体系。现场质量审计应有报告。

第二百六十条 必要时,应对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产,并对试生产的药品进行稳定性考察。

第二百六十一条 质量管理部门对物料供应商的评估应至少包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小试的,还应包括现场质量审计报告,以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。

第二百六十二条 质量管理部门应向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单,该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称(如有)等,并及时更新。

第二百六十三条 质量管理部门应定期对物料供应商进行评估和现场质量审计,回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时,还应尽快进行相关的现场质量审计。

第二百六十四条 质量管理部门应与主要物料供应商签订质量协议,在协议中应明确双方所承担的质量责任。

第二百六十五条 企业应对每家物料供应商建立质量档案,档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

第八节 产品质量回顾分析

第二百六十六条 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析,以确认工艺稳定可靠,以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据,回顾分析应有文件记录。

企业至少应对下列各方面进行回顾分析:

1. 产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料;

2. 关键中间控制点及成品的检验结果;

3. 所有不符合质量标准的批次及其调查;

4. 所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性;

5. 生产工艺或检验方法等的所有变更;

6. 已批准或备案的药品注册所有变更;

7. 稳定性考察的结果及任何不良趋势;

8. 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查;

9. 与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果;

10. 新获批准和有变更的药品,按照注册要求上市后应完成的工作情况;

11. 相关设备和设施,如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态;

12. 对委托生产或检验的技术协议的回顾分析,以确保内容更新。

第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估,并有是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取纠正和预防措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程,自检过程中,应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时,可按产品的剂型分类进行质量回顾,如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。

第二百六十八条 当企业为药品委托生产的受托方时,委托方和受托方之间应有书面的技术协议,规定产品质量回顾分析中各方的责任,负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。

第九节 投诉

第二百六十九条 应根据操作规程,详细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其它信息。

第二百七十条 所有产品缺陷的投诉,都应详细记录投诉的各个细节,并彻底进行调查。

第二百七十一条 应有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理,并向质量受权人报告。

第二百七十二条 应有操作规程,详细阐述因可能的产品缺陷发生投诉时应采取的措施,包括考虑是否有必要从市场召回药品。

第二百七十三条 如果发现或怀疑某批药品存在缺陷,应考虑检查其它批次的药品,以查明其是否受到影响。

第二百七十四条 因投诉做出的所有决定和采取的措施,均应有记录,并应注明所查相关批记录的信息。

第二百七十五条 应定期检查投诉记录,以便及时发现需引起注意的问题,以及可能需要从市场召回药品的特殊问题或重复出现的问题。

第二百七十六条 如企业出现生产失误、药品变质或其它重大质量问题,在考虑采取相应措施的同时,还应及时向当地药品监督管理部门报告。

 

 

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